Manuel Klein wurde 1977 in Wittlich (Rheinland-Pfalz) geboren. Seine Schauspielausbildung erhielt er an der Bayerischen Theaterakademie in München. Das erste Engagement führte ihn für fünf Jahre ans Oldenburgische Staatstheater, 2006 wechselte er ans Landestheater Linz, dann wurde er Ensemblemitglied am Pfalztheater Kaiserslautern.

Seit 2017 ist Manuel Klein freischaffend tätig und stand u. a. am Landestheater Dinkelsbühl, am Altstadttheater Ingolstadt, am [Ak.T]-heater Heidelberg und bei der SommerKomödieErfurt auf der Bühne. Zu den von ihm gespielten Rollen zählen „Baron Tusenbach“ in Drei Schwestern, der „Tempelherr“ in Nathan der Weise, „Malvolio“ in Was ihr wollt, „Benedikt“ in Viel Lärm um nichts, „Kreon“ in Antigone, „Harpagon“ in Der Geizige, „Möbius“ in Die Physiker oder „Alain Reille“ in Der Gott des Gemetzels. Am Theater im Gewölbe Weimar ist er derzeit im Solostück Der Kontrabass von Patrick Süskind zu sehen. Sein Debüt am Theater Erfurt gab er 2021 als „Prof. Dr. Beelzebub Irrwitzer“ in Der satanarchäolügenialkohöllische Wunschpunsch.

Manuel Klein tritt mit verschiedenen Lesungsprogrammen auf, arbeitet als Sprecher auf der Konzertbühne und am Rundfunkmikrofon und wirkt auch als Schauspiellehrer und Workshopleiter.