Mandla Mndebele wurde in Secunda Mpumalanga geboren und begann seine Gesangsausbildung mit 13 Jahren. Sein Diplom in Operngesang absolvierte er an der Technischen Universität Tshwane. Erste Bühnenerfahrung sammelte er dort in der Titelrolle von Don Giovanni und als „Papageno“ in Die Zauberflöte sowie als Chormitglied des Black Tie Ensemble und Opera Africa. Anschließend wurde er als Solist der Cape Town Opera engagiert, mit der er seit 2013 die Rolle des „Crown“ in Porgy and Bess in zahlreichen europäischen Opernhäusern sang wie der France Opera de Bordeaux, dem Gran teatre del Liceu Barcelona, dem Teatro Real Madrid und dem argentinischen Teatro Colón. Während einer Tour in Großbritannien übernahm er 2016 die Rolle des „Mandela“ in der Mandela Trilogy.

Mit dem Cape Philharmonic Orchestra trat er in Konzerten von Haydns Nelson-Messe und Beethovens 9. Sinfonie auf. Sein Repertoire umfasst des Weiteren „Giorgio Germont” (La traviata), “Man with Shoe sample” (Postcard from Morocco), „Baron Zeta” (Die lustige Witwe), „Dancaïro“ (Carmen) und „Marullo“ (Rigoletto).

Beim Internationalen Belvedere Gesangswettbewerb war Mandla Mndebele 2016 Semifinalist und konnte 2017 den 3. Preis sowie den Publikumspreis gewinnen. Den 1. Preis gewann er beim Voices of South Africa Wettbewerb 2018.